一文写出 黑色素瘤的（新）辅助治疗

荷兰病理合规科学研究中心的 van Zeijl 将来但会对前列腺癌的（取而代之）常规疗程进行时了系统对综述，评论撰写在 European Journal of Surgical Oncology。

中欧每年有万余人死于前列腺癌，其发病百余人仍逐年持续增长，迄今 IIa-c 期和 III 期病人的 5 年求生存百余人大致相同 55～80% 和 40～78%，IV 期病人的 1 年求生存百余人为 35～62%。对于 I-IIIb 期病人，疗程仍是疗程的基石，但确实革新术式，也就是说采用疗程都很难更进一步提很高求生存百余人，必须借助常规疗程手段。

系统对靶向疗程和病原体疗法已被证明有效地，科学研究者检索系统对了从 2000 年 1 年初到 2016 年 3 年初 I 到 III 期可手术前列腺癌的无关 II/III 期病理试验性，以指标（取而代之）常规疗程对长期性前列腺癌的。

常规疗程

常规疗程的病理试验性主要集当中在集中于淋巴 ≥ 1.0 mm 且 10 年求生存百余人 ≤ 50% 的 III 期术后的病人，其余部分病理试验性针对长期性 II 期病人或 IV 期病人。疗程模式有数促生素、病原体疗程、促狂犬病、促生素、促 CTLA-4 血清、促 PD-1 血清、BRAF 和 MEK 促狂犬病（详述左图 1）。

左图 1 前列腺癌系统对疗程的发展

1． 促生素

尽管自由基该百余人仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是集中于性前列腺癌的标准疗程建议，当中位求生存为 5.6～11 年初。由于既往科学研究样本量更大，DTIC 和 MTIC 的还有待更进一步科学研究。

2． 病原体疗程

病原体疗法是通过；也病人病原体系统对、增强病原体；也来对促癌症，应该用于现状极佳。由于前列腺癌是病原体原性最弱的癌症之一，近数十年该科技领域科学研究尤其， 1995 年促狂犬病 a（IFNa）被核准用作常规疗程，2011 年开始病原体起始促狂犬病日渐兴起，这些病原体疗法有越来越很高的自由基该百余人、越来越长的无病求生存（PFS）和总求生存（OS）。

1) 促狂犬病

IFNa 疗程中期前列腺癌的效果并未取得证明，FDA 核准 IFNa 用作常规疗程是基于 1995 新泽西州南部协作组的一项随机相符合 试验性（RCT），该试验性看出很高静脉注射 IFNa 并能更慢无复发求生存（RFS）和 OS，但该科学研究的样本量比起更大（n = 280）且科学研究看出促生素致癌性极好。在此之后的 RCTs 和其他科学研究都未能证明 IFNa 能更慢远期无集中于求生存（DMFS）和 OS。

该促生素存在争议的另一个原因就是其轻微的致癌性作用轻微降低了病人的求生存精确度。将来科学研究应该共同努力识别获益于 IFN 疗程的亚组许多人，以不致无获益许多人遵从可不致的疗程。迄今见到染剂（IFN-a-2b）似乎能更慢 IIb/III-N1 期和细菌感染DF病人的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在进行时或已完毕的长期性前列腺癌常规疗程的 III 期病理试验性

1NCT01502696分段T(2-4)bN0M0样本量1200处理事件2年PEG IFN-a 2b相符合推论性科学研究往北OS, RFS, QoL, 致癌性完全R完毕星期20202NCT01274338分段

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理事件

1 年伊匹唑

相符合1年很高静脉注射重组IFN-a 2b往北

OS, RFS, QoL, 致癌性

完全

C

完毕星期

2018

3

NCT00636168

分段

III

样本量

951

处理事件

3 年伊匹唑

相符合

安慰剂

往北

OS, RFS, QoL, 致癌性

完全

F

完毕星期

2015

4

NCT02506153

分段

III 或 IV

样本量

1378

处理事件

1 年帕母唑

相符合

1 年很高静脉注射重组 IFN-a 2b

往北

OS, RFS, QoL, 致癌性

完全

R

完毕星期

2020

5NCT02362594分段

III

样本量

900

处理事件

1 年帕母唑

相符合

安慰剂

往北

OS, RFS

完全

R

完毕星期

2023

6

NCT02388906

分段

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理事件

1 年伊匹唑和安慰剂匹配纳武唑

相符合

1 年纳武唑和安慰剂匹配伊匹唑

往北

OS, RFS

完全

C

完毕星期

2019

7

NCT01667419

分段

III

样本量

475

处理事件

1 年威罗菲尼

相符合

安慰剂

往北

OS, RFS, QoL, 安全性

完全

C

完毕星期

2020

8

NCT01682083

分段

III

样本量

852

处理事件

1 年达尤特尼或曲美替尼

相符合

安慰剂

往北

OS, RFS, 安全性

完全

C

完毕星期

2018

备注

R-招募，C-关停，F-完毕，PEG-染剂既有，IFN-促狂犬病，

OS-总求生存，RFS-无复发求生存，QoL-求生存疗程

2) 促生素

前列腺癌促生素可其会适度的病原体自由基该以制止集中于。前列腺癌淋巴细胞暗示多种不尽相同的无关肝细胞，最期望的促生素是能构成所有无关肝细胞供肝细胞递呈淋巴细胞（APC）识别并其会充分的病原体；也。最初肝细胞异质性和其会的病原体诱发比起要强，此时促生素似乎越来越好地充分发挥作用。

来进行其会淋巴细胞消除的促生素是的现代的空无疗程，但提纯这些促生素耗时很长，这给同种则有促生素的应该用于留有了自由空间。既往病理试验性看出迄今的同种则有促生素的欠佳，有些甚至似乎有毒，而其会促生素现状极佳，2014 年 Wilgenhof 等来进行其会树突状淋巴细胞（DC）疗程 III/IV 期术后病人，6.4 年当中位随访期天内有 1/3 病人无病求生存且大约 50% 的病人存活。

3) 促 CTLA-4 血清

淋巴细胞致癌性 T 淋巴细胞无关肝细胞 4（CTLA-4）是病原体起始激素促狂犬病，CTLA-4 相结合 APC 能诱发 T 淋巴细胞功能，进而削弱病人自身的病原体自由基该。伊匹唑可以绕过 CTLA-4 作用，促进 T 淋巴细胞重置和其会。病理外科必需警惕伊匹唑的不良自由基该，最常见于的过敏有数腹泻、细菌性、内分泌系统对聚合自由基该（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、红肿和重度眩晕。

2010～2011 年两项安慰剂 III 期 RCTs 均看出伊匹唑特别是在提很高 III-IV 期病人当中位 OS，28.5% 的病人疾病取得了操纵。因此中欧药品管理局（EMA）于 2011 年核准伊匹唑用作 III 和 IV 期不宜手术前列腺癌病人的疗程。迄今有数项病理试验性仍在进行时，以科学研究不尽相同静脉注射伊匹唑针对不尽相同分段病人的。

4) 促 PD-1 血清

程序性遇害蛋白质-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是淋巴细胞表面的 T 淋巴细胞共诱发激素。短时间许多组织当中 PD-1 与其配体 PD-L1 相结合后并能诱发不必要的病原体；也，维持病原体耐受。前列腺癌淋巴细胞暗示 PD-L1 并能诱发 T 淋巴细胞重置和其会，促 PD-1 血清并能绕过这一作用。

相比较伊匹唑，促 PD-1 血清的不良自由基该较少发生但致癌性远比，主要的不良自由基该有数腹泻、细菌性、肝炎甚至出血性、内分泌疾病、肾炎、肾功能减退以及红肿、瘙痒症等脸部致癌性自由基该。

2015 年 EMA 核准促 PD-1 血清纳武唑和帕母唑用作疗程不宜手术的 IIIc 和 IV 期前列腺癌，月底 FDA 核准重取而代之组建应该用于纳武唑和伊匹唑疗程中期前列腺癌。科学研究证明纳武唑特别是在提很高 BRAF 野生DF病人的 OS 和 PFS，随后研究团队开展了数项无关病理试验性比较促 PD-1 血清与促 CTLA-4 血清或 IFNa 的，以及促 PD-1 血清用作可手术中期前列腺癌病人的，迄今试验性仍在进行时。

5) BRAF 和 MEK 促狂犬病

约 50% 的前列腺癌病人存在 BRAF 变异，变异与夏季时有关。；也的脂类酪氨酸 BRAF 通过；也丝裂原重置腺嘌呤（MAPK）移动式在淋巴细胞其会当中充分发挥重要作用，而 MEK 是 MAPK 移动式河口的酪氨酸酪氨酸。

科学研究看出 BRAF 促狂犬病威罗菲尼和达尤特尼并能抑止 III-IV 期 BRAF 变异的病人消除强烈的；也，但 6～8 年初后病人但会显现耐药和疾病重大突破，这种耐药其余部分是由于 BRAF 再；也或 MEK 变异（详述左图 2）。

重取而代之组建应该用于 BRAF 促狂犬病和 MEK 促狂犬病并能更慢 PFS 和 OS，增加自由基该百余人。常见于的促生素聚合自由基该有数关节痛、眩晕、脸部病、恶心和腹泻，BRAF 促狂犬病还能抑止肤危及，如红肿、荧光、不必要角既有，甚至脸部。

左图 2 BRAF 促狂犬病发生耐药的数学模型

取而代之常规疗程

取而代之常规疗程不仅能改善实质的预后，还能提很高疗程手术百余人和局部操纵百余人，其并能通过监测自由基该和术后病理进行时指标，对取而代之常规疗程不；也的病人可以改回越来越合适的处理事件。长期性前列腺癌的取而代之常规疗程还处在最初之前，以病原体疗程大多，有数促狂犬病、促 CTLA-4 血清、促 PD-1 血清、BRAF 和 MEK 促狂犬病、T-VEC，无关病理试验性仍在进行时当中。

（T-VEC 是一种溶瘤狂犬病，2016 年被核准用作疗程中期前列腺癌。T-VEC 并能在淋巴细胞当中复制并性刺激这些淋巴细胞消除粒淋巴细胞-巨噬淋巴细胞的屋性刺激因子（GM-CSF），当这些淋巴细胞裂解时 GM-CSF 被扣留。）

小结

（取而代之）常规疗程在中期前列腺癌的极佳引起了尤其的关注，大家都在翘首期盼 III 期病理试验性的验证结果，鉴于后期试验性推论到的不良事件轻微影响病人生活精确度，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视求生存精确度的指标。

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主笔： 汪宇慧