一文读懂 黑色素瘤的（新）专用治疗

荷兰得病理财务管理研究课题所的 van Zeijl 早先对卵巢癌的（取而代之）常规疗程进行时了系统会研究课题，篇名发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧陆每年有数万人死于卵巢癌，其出生百余人仍快速增长增长，迄今 IIa-c 期和 III 期得病征的 5 年增重分作 55～80% 和 40～78%，IV 期得病征的 1 年增重为 35～62%。对于 I-IIIb 期得病征，开刀仍是疗程的基石，但无论如何优化术式，实际上采用开刀都很难实质性提较高增重，必须借助常规疗程手段。

系统会抑制剂疗程和免疫细胞疗法已被证明直接，研究课题者查询了从 2000 年 1 月到 2016 年 3 月 I 到 III 期可开刀卵巢癌的方面 II/III 期得病理试验性，以财务管理（取而代之）常规疗程对但会卵巢癌的。

常规疗程

常规疗程的得病理试验性主要集中于所在转移淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年增重 ≤ 50% 的 III 期术后的得病征，之外得病理试验性针对但会 II 期得病征或 IV 期得病征。疗程方式还包括既有疗、免疫细胞疗程、肝细胞变异、乙型胃癌、抑制 CTLA-4 抑制体、抑制 PD-1 抑制体、BRAF 和 MEK 抑制（详见三幅 1）。

三幅 1 卵巢癌系统会疗程的发展

1． 既有疗

尽管加成百余人仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转移性卵巢癌的标准疗程计划，中所位求生存为 5.6～11 月。由于既往研究课题样本量比较大，DTIC 和 MTIC 的还有待实质性研究课题。

2． 免疫细胞疗程

免疫细胞疗法是通过主导作主要用途得病征免疫细胞、提较高免疫细胞此番来对抑制胃癌，应用行业现状极好。由于卵巢癌是免疫细胞原性最强的胃癌之一，近数十年该行业研究课题广泛， 1995 年肝细胞变异 a（IFNa）被同意主要用途常规疗程，2011 年开始免疫细胞检查点抑制逐渐发端，这些免疫细胞疗法有更较高的加成百余人、更长的已得求生存（PFS）和总求生存（OS）。

1) 肝细胞变异

IFNa 疗程末期卵巢癌的缺点并未得到证明，FDA 同意 IFNa 主要用途常规疗程是基于 1995 加拿大东部协作组的一项随机相符合 试验性（RCT），该试验性结果显示较高低剂量 IFNa 并能顺延无患求生存（RFS）和 OS，但该研究课题的样本量相比之下比较大（n = 280）且研究课题结果显示药剂口服不强。之后的 RCTs 和其他研究课题都未能证明 IFNa 能顺延远期无转移求生存（DMFS）和 OS。

该药剂存在争议的另一个原因就是其不堪重负的口服主导作用不堪重负下降了得病征的求生存恒星质量。未来研究课题应专注识别受益于 IFN 疗程的亚组许多人，以避免无获益许多人不能接受不必要的疗程。迄今发现树脂（IFN-a-2b）似乎能顺延 IIb/III-N1 期和溃疡型得病征的 RFS 和 DMFS。

表 1 将要进行时或完毕的但会卵巢癌常规疗程的 III 期得病理试验性

1NCT01502696依此T(2-4)bN0M0样本量1200处理过程2年PEG IFN-a 2b相符合仔细观察性研究课题站起OS, RFS, QoL, 口服状况R收尾时间段20202NCT01274338依此

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理过程

1 年伊匹单抑制

相符合1年较高低剂量重取而代之组建IFN-a 2b站起

OS, RFS, QoL, 口服

状况

C

收尾时间段

2018

3

NCT00636168

依此

III

样本量

951

处理过程

3 年伊匹单抑制

相符合

临床实验

站起

OS, RFS, QoL, 口服

状况

F

收尾时间段

2015

4

NCT02506153

依此

III 或 IV

样本量

1378

处理过程

1 年帕母单抑制

相符合

1 年较高低剂量重取而代之组建 IFN-a 2b

站起

OS, RFS, QoL, 口服

状况

R

收尾时间段

2020

5NCT02362594依此

III

样本量

900

处理过程

1 年帕母单抑制

相符合

临床实验

站起

OS, RFS

状况

R

收尾时间段

2023

6

NCT02388906

依此

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理过程

1 年伊匹单抑制和临床实验转换纳武单抑制

相符合

1 年纳武单抑制和临床实验转换伊匹单抑制

站起

OS, RFS

状况

C

收尾时间段

2019

7

NCT01667419

依此

III

样本量

475

处理过程

1 年威罗菲尼

相符合

临床实验

站起

OS, RFS, QoL, 稳定性

状况

C

收尾时间段

2020

8

NCT01682083

依此

III

样本量

852

处理过程

1 年多达拉菲尼或曲美替尼

相符合

临床实验

站起

OS, RFS, 稳定性

状况

C

收尾时间段

2018

备注

R-招募，C-关闭，F-收尾，PEG-树脂既有，IFN-肝细胞变异，

OS-总求生存，RFS-无患求生存，QoL-求生存疗程

2) 乙型胃癌

卵巢癌乙型胃癌可其会但会的免疫细胞加成以制止转移。卵巢癌肝细胞理解多种不同的方面抑制原，最即使如此的乙型胃癌是能包含所有方面抑制原供抑制原递呈肝细胞（APC）识别并其会更进一步的免疫细胞此番。早期抑制原异质性和其会的较高血压相比之下较弱，此时乙型胃癌或许更较高地发挥主导作用。

利用骨髓肝细胞产生的乙型胃癌是众所周知的个体既有疗程，但氢化这些乙型胃癌耗时很长，这给同种则有乙型胃癌的应用行业留下了紧致。既往得病理试验性结果显示迄今的同种则有乙型胃癌的每况愈下，有些甚至或许有害，而骨髓乙型胃癌现状极好，2014 年 Wilgenhof 等利用骨髓树突状肝细胞（DC）疗程 III/IV 期术后得病征，6.4 年中所位随访期再一有 1/3 得病征已得求生存且少于 50% 的得病征存活。

3) 抑制 CTLA-4 抑制体

肝细胞口服 T 肝细胞方面抑制原 4（CTLA-4）是免疫细胞检查点受体抑制，CTLA-4 结合 APC 能抑制 T 肝细胞功能性，进而削弱得病征自身的免疫细胞加成。伊匹单抑制可以切断 CTLA-4 主导作用，增进 T 肝细胞还原和增殖。得病理医生必须警惕伊匹单抑制的副主导作用，最常见于的不良加成还包括过敏、细菌性、免疫细胞系统会副加成（如轴突机能消退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、过敏反应和重度劳累。

2010～2011 年两项结果表明 III 期 RCTs 均结果显示伊匹单抑制非常大提较高 III-IV 期得病征中所位 OS，28.5% 的得病征疟疾得到了控制。因此欧陆处方药管理局（EMA）于 2011 年同意伊匹单抑制主要用途 III 和 IV 期不可开刀卵巢癌得病征的疗程。迄今有数项得病理试验性仍在进行时，以研究课题不同低剂量伊匹单抑制针对不同依此得病征的。

4) 抑制 PD-1 抑制体

程序性死亡细胞内-1（PD-1）与 CTLA-4 近似于，也是肝细胞表面的 T 肝细胞共抑制受体。正常组织中所 PD-1 与其阳离子 PD-L1 结合后并能抑制过度的免疫细胞此番，保有免疫细胞耐受。卵巢癌肝细胞理解 PD-L1 并能抑制 T 肝细胞还原和增殖，抑制 PD-1 抑制体并能切断这一主导作用。

相比伊匹单抑制，抑制 PD-1 抑制体的副主导作用较少牵涉到但口服颇为，主要的副主导作用还包括过敏、细菌性、胃癌甚至心绞痛、内分泌疟疾、得病症、青光眼消退以及过敏反应、瘙痒症等肌肤口服加成。

2015 年 EMA 同意抑制 PD-1 抑制体纳武单抑制和帕母单抑制主要用途疗程不可开刀的 IIIc 和 IV 期卵巢癌，同年 FDA 同意为首应用行业纳武单抑制和伊匹单抑制疗程末期卵巢癌。研究课题证明纳武单抑制非常大提较高 BRAF 野生型得病征的 OS 和 PFS，随后工程技术着手了数项方面得病理试验性比较抑制 PD-1 抑制体与抑制 CTLA-4 抑制体或 IFNa 的，以及抑制 PD-1 抑制体主要用途可开刀末期卵巢癌得病征的，迄今试验性仍在进行时。

5) BRAF 和 MEK 抑制

将近 50% 的卵巢癌得病征存在 BRAF 特异性，特异性与多雨有关。主导作主要用途的脂类激酶 BRAF 通过主导作主要用途丝裂原还原细胞内激酶（MAPK）闭环在肝增生中所发挥不可忽视主导作用，而 MEK 是 MAPK 闭环下游的酪氨酸激酶。

研究课题结果显示 BRAF 抑制威罗菲尼和多达拉菲尼并能浮现异常 III-IV 期 BRAF 特异性的得病征产生强烈的此番，但 6～8 月后得病征会浮现耐药和疟疾进展，这种耐药之外是由于 BRAF 再主导作主要用途或 MEK 特异性（详见三幅 2）。

为首应用行业 BRAF 抑制和 MEK 抑制并能顺延 PFS 和 OS，上升加成百余人。常见于的药剂副加成还包括关节痛、劳累、脱发、眩晕和过敏，BRAF 抑制还能浮现异常肤损害，如过敏反应、光敏、过度角既有，甚至肌肤。

三幅 2 BRAF 抑制牵涉到耐药的方法

取而代之常规疗程

取而代之常规疗程不仅能更佳本体的预后，还能提较高开刀开刀百余人和局部控制百余人，其并能通过追踪加成和术后得病理进行时财务管理，对取而代之常规疗程不此番的得病征可以改用更合适的处理过程。但会卵巢癌的取而代之常规疗程还处在早期阶段，以免疫细胞疗程为主，还包括肝细胞变异、抑制 CTLA-4 抑制体、抑制 PD-1 抑制体、BRAF 和 MEK 抑制、T-VEC，方面得病理试验性仍在进行时中所。

（T-VEC 是一种溶瘤得病毒，2016 年被同意主要用途疗程末期卵巢癌。T-VEC 并能在肝细胞中所脱氧核糖核酸并刺激这些肝细胞产生粒肝细胞-巨噬肝细胞集落刺激变异（GM-CSF），当这些肝细胞裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（取而代之）常规疗程在末期卵巢癌的极好引起了广泛的关注，大家都在翘首期待 III 期得病理试验性的验证结果，鉴于前期试验性仔细观察到的不良事件不堪重负影响得病征生活习惯恒星质量，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要十分重视求生存恒星质量的财务管理。

核对信源电话号码

编辑： 汪宇慧