首次发现！成纤维细胞对皮肤自身免疫病的暴发至关重要

常见的自身自身免疫指甲传染病症很强各城市复发的特性。例如，将近80%的白癜风病症人复发肺脏长方形双侧对称特有种，这种类别被称为非节段型白癜风（左图1）1,2。在白癜风中会，自体活化的CD8+ T细胞核突袭动物细胞核，导致指甲浮现白点。全球有0.5%到2%的人患有此病症，但目前还很难获FDA批复的治疗可行性。既往的科学研究表明，IFN-γ瞬时对CD8+ T细胞核导致的指甲碳酸钠至关关键性3-6；然而，介导IFN-γ系统的细胞核类别尚不清楚。另外，针对白癜风各城市复发的假说仅限于微生物为数众多特有种的区外关联、动物细胞核抗原的表达出来关联、以及神经末梢获释的神经肽的关联等7-10。阐明自身免疫病症的复发特性的适度机制可以帮助开发有效的治疗可行性。

2021年12月16日，广州生物医学科学该中心/浙江大学生物医学交错科学研究院的陈婷科学研究工作团队在Nature杂志上刊登了题为 Anatomically distinct fibroblast subsets determine skin autoimmune patterns 的科学研究博士论文，通过单细胞核转录小组基因小组、活体仿真和一系列遗传学试验量化方法，洞察了指甲转成肝脏核在白癜风传染病症中会的关键性依赖性：转成肝脏核是唯一须要的能招集和酪氨酸自体活性CD8+ T细胞核的指甲细胞核；多种不同肺脏转成肝脏核对IFN-γ的声势浩大战斗能力同意其招集CD8+ T细胞核的战斗能力，并同意白癜风的复发前方倾向。

为了从细胞核层面科学研究白癜风对称性特有种的特性，写作者首先对白癜风病症肤样本顺利完成免疫荧光染色，找到CD8+ T细胞核大量聚集在皮损与非皮损区外北端。根据这种CD8+ T细胞核的特有种模式，可以表明白癜风传染病症再次发生全过程中会存在一种筹募机制，在皮损北端协作招集CD8+T细胞核，使CD8+ T细胞核一直处在病症变指甲前沿，驱动脱域逐步扩展到。

通过单细胞核转录小组基因小组，写作者找到白癜风病症肤中会杀伤性CD8+ T细胞核的数量比正常人更高，且表达出来极低素质的IFNG。GO量化表明，病症人动物细胞核、转成肝脏核的抗原基因在IFN-γ瞬时通路上富集。对IFN-γ下游pSTAT1瞬时的免疫荧光染色找到，白癜风病症肤中会将近80%的pSTAT1+细胞核是转成肝脏核，以上结果详述转成肝脏核是白癜风病症人中会最重要的声势浩大IFN-γ瞬时的细胞核类别。

为了进一步科学研究白癜风十分困难的适度机制，写作者建立了一种白癜风活体仿真。经过指甲接种B16F10细胞核和膀胱注射anti-CD4血清，C57活体浮现和白癜风病症人类似的比如说，仅限于表皮碳酸钠、CD8+ T细胞核聚集诱发和动物细胞核出错。科学研究找到，IFN-γ瞬时受体敲打除的新品种活体 (Ifngr1 KO) 在经过有所不同的妥善处理后，CD8+ T细胞核的诱发较WT活体值得注意减低，表皮也未浮现动物细胞核缺失。这一结果详述，声势浩大IFN-γ瞬时的细胞核对于白癜风的再次发生和十分困难至关关键性。

那么，到底哪种细胞核类别才是起到关键依赖性的呢？其又是如何发挥系统的？陈婷工作团队接下来用多种试验手段证明，在白癜风传染病症中会，转成肝脏核通过CXCL9和CXCL10诱导CD8+ T细胞核的招集（左图2）。首先，写作者利用Cre-loxP系统分别在6种细胞核类别中会顺利完成抗原地敲打除Ifngr1。结果找到，转成肝脏核抗原敲打除IFNGR1后，有效阻止白癜风再次发生。活体表皮诱发的CD8+ T细胞核数目明显减低，且不影响动物细胞核数目，也很难造转成表皮碳酸钠的现象；而其他条件性敲打除活体均浮现了白癜风表型。随后，写作者通过转成肝脏核重制试验找到，在一个完全很难IFN-γ声势浩大的指甲均匀特有种周围环境中会，只得到外来的能声势浩大IFN-γ的转成肝脏核就都能介导均匀特有种CD8+ T细胞核的招集和聚集。第三，Transwell试验找到转成肝脏核通过分泌因子招集酪氨酸的CD8+ T细胞核。而与正常的转成肝脏核来得，趋化因子CXCL9，CXCL10 在白癜风病症人和白癜风仿真活体转成肝脏核中会均有较更高的上调。于是，科学研究医务人员在WT活体中会利用慢病症毒在真皮转成肝脏核中会敲打低Cxcl9或Cxcl10基因，找到敲打低了趋化因子的转成肝脏核耗尽了对CD8+ T细胞核的招集的战斗能力。

转成肝脏核存在肺脏异质性11，活体多种不同肺脏的转成肝脏核通过Hoxc基因适度Wnt瞬时通路诱导了毛囊的再生12。但多种不同肺脏的转成肝脏核在诱导免疫反应特别尚未有人科学研究。科学研究医务人员通过对2265例非节段型白癜风病症人的量化找到，白癜风在多种不同肺脏的复发频带存在很大关联，其中会手脚、胸部复发率最更高，而手掌和锁骨复发率平均。同时，多种不同肺脏的转成肝脏核在IFN-γ妥善处理后的表达出来谱变化也不尽有所不同，手脚、胸部和尾部的CXCL9、CXCL10上调倍数极低。进一步的关联性量化也详述复发率更高的肺脏的转成肝脏核声势浩大IFN-γ的程度也极低。此外，科学研究医务人员在白癜风活体仿真中会也找到了这一关联性。白癜风仿真诱导后，活体尾部和腹部毛囊中会的动物细胞核完全出错，但爪背、左手肺脏的动物细胞核并未受到影响。且活体尾部和腹部转成肝脏核在IFN-γ妥善处理以后的Cxcl9、Cxcl10表达出来素质要比爪背、左手更高。于是，写作者将来自WT活体尾部和爪背的转成肝脏核重制到Ifngr1 KO活体上，结果找到，来自WT活体尾部的转成肝脏核对CD8+ T细胞核的招集战斗能力更强。这些试验详述，多种不同肺脏转成肝脏核对IFN-γ的声势浩大战斗能力同意其招集CD8+ T细胞核的战斗能力，并同意白癜风的复发前方倾向（左图3）。

综上所述，该科学研究首次找到转成肝脏核对指甲自身免疫病症的再次发生至关关键性；同时对自身免疫传染病症再次发生的诱导存在区外关联性，多种不同肺脏的转成肝脏核因声势浩大IFN-γ的程度多种不同，而导致了对T细胞核招集战斗能力的多种不同。转成肝脏核仅仅存在于指甲中会，几乎所有的骨髓都有转成肝脏核的存在，该科学研究亦为其他骨髓自身免疫病症再次发生机制的科学研究提供了借鉴。

广州生物医学科学该中心陈婷科学讲师和广州医院常建民副教授为该博士论文的共同点对点写作者。广州生物医学科学该中心的徐子健和黄日华为共同第一写作者。该博士论文的其他写作者还仅限于首都师范大学的胡煜转成副科学讲师，广州生物医学科学该中心的姜开菊、黄焕伟、杜营雪、邵文波、唐初亦同科学讲师，广州大学第三医院的王文慧医师、张龙医师，西京医院的蔡舒丽医师、蔡春英副教授，中会国医学科学院指甲病症科学该中心杨勇副教授。该工作在广州生物医学科学该中心完转成。

博士论文链接：

参考文献

1. Taieb, A. Company Picardo, M. Vitiligo. New England Journal of Medicine360, 160-U100, doi:10.1056/NEJMcp0804388 (2009).

2. Picardo, M. et al. Vitiligo. Nature Reviews Disease Primers 1, 15011,doi:10.1038/nrdp.2015.11 (2015).

3. O'Shea, J. J. Company Plenge, R. JAK and STAT signaling molecules inimmunoregulation and immune-mediated disease. Immunity 36, 542-550,doi:10.1016/j.immuni.2012.03.014 (2012).

4. Harris, J. E. et al. A mouse model of vitiligo with focused epidermaldepigmentation requires IFN-γ for autoreactive CD8+ T-cell accumulation in theskin. J. Invest. Dermatol. 132, 1869-1876, doi:10.1038/jid.2011.463 (2012).

5. Chatterjee, S. et al. A quantitative increase in regulatory T cellscontrols development of vitiligo. J. Invest. Dermatol. 134, 1285-1294,doi:10.1038/jid.2013.540 (2014).

6. Agarwal, P. et al. Simvastatin prevents and reverses depigmentation ina mouse model of vitiligo. J. Invest. Dermatol. 135, 1080-1088,doi:10.1038/jid.2014.529 (2015).

7. Lang, K. S. et al. HLA-A2 restricted, melanocyte-specific CD8(+) Tlymphocytes detected in vitiligo patients are related to disease activity andare predominantly directed against MelanA/MART1. J. Invest. Dermatol. 116,891-897, doi:10.1046/j.1523-1747.2001.01363.x (2001).

8. Namazi, M. R. Neurogenic dysregulation, oxidative stress, autoimmunity,and melanocytorrhagy in vitiligo: can they be interconnected? Pigment Cell Res.20, 360-363, doi:10.1111/j.1600-0749.2007.00408.x (2007).

9. Stromberg, S. et al. Transcriptional profiling of melanocytes frompatients with vitiligo vulgaris. Pigment Cell Company Melanoma Research 21,162-171, doi:10.1111/j.1755-148X.2007.00429.x (2008).

10. Ganju, P. et al. Microbial community profiling shows dysbiosis in thelesional skin of Vitiligo subjects. Sci. Rep. 6, 18761, doi:10.1038/srep18761(2016).

11. Chang, H. Y. et al. Diversity, topographic differentiation, andpositional memory in human fibroblasts. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 99,12877-12882, doi:10.1073/pnas.162488599 (2002).

12. Yu, Z. et al. Hoxc-dependent mesenchymal niche heterogeneity drivesregional hair follicle regeneration. Cell Stem Cell 23, 487-500.e486,doi:10.1016/j.stem.2018.07.016 (2018).